10月26日，百濟(jì)神州BTK PROTAC新藥BGB-16673薄膜包衣片的臨床申請獲NMPA受理。公開資料顯示，BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，這是國內(nèi)第二款申報臨床的BTK-PROTAC，也是百濟(jì)神州首個基于其蛋白降解CDAC技術(shù)平臺開發(fā)且進(jìn)入臨床階段的在研產(chǎn)品。
PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）全稱蛋白降解靶向嵌合體，即利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)靶向蛋白降解。與傳統(tǒng)小分子藥物不同，PROTAC無需與目標(biāo)蛋白長時間和高強(qiáng)度的結(jié)合，便可捕獲蛋白并將其降解，因此有望突破傳統(tǒng)難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問題。目前，國內(nèi)已有一批企業(yè)投身PROTAC藥物的開發(fā)，包括開拓藥業(yè)、海思科、百濟(jì)神州等。
PROTAC的概念
PROTAC技術(shù)是藥物研發(fā)的新興方向，其核心是泛素蛋白酶體系統(tǒng)，即通過蛋白泛素化和蛋白酶體降解不可逆地移除靶蛋白，從而治療疾病。PROTAC的結(jié)構(gòu)如同啞鈴，包括三個部分，分別是靶蛋白（POI）配體、E3泛素連接酶配體以及連接器linker。與傳統(tǒng)小分子藥物阻斷蛋白的模式不同，PROTAC通過兩種配體與靶蛋白與泛素E3連接酶同時結(jié)合，形成穩(wěn)定的靶蛋白-PROTAC-E3連接酶三元復(fù)合物，誘導(dǎo)靶蛋白泛素化并由蛋白酶體降解，有望突破不可成藥的蛋白靶標(biāo)。
圖：PROTAC作用機(jī)制
與小分子藥物相比，PROTAC藥物最大的特點(diǎn)在于僅提供結(jié)合活性，無需直接抑制目標(biāo)蛋白。憑借這一特點(diǎn)，PROTAC的優(yōu)勢十分明顯，包括靶向不可成藥蛋白，藥物安全性高等。
第一，靶向不可成藥蛋白，克服耐藥性問題。PROTAC最大的優(yōu)勢在于使靶點(diǎn)從“無成藥性”轉(zhuǎn)變?yōu)椤坝谐伤幮浴?。人類?xì)胞中80%的蛋白缺乏可供傳統(tǒng)小分子結(jié)合的活性位點(diǎn)。由于PROTAC只需要與目標(biāo)蛋白弱結(jié)合就可以特異性地“標(biāo)記”它，因此，不可成藥的蛋白均有望通過PROTAC技術(shù)解決，進(jìn)而突破傳統(tǒng)難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問題。
第二，藥物安全性高。PROTAC的反應(yīng)過程類似催化反應(yīng)，藥物可重復(fù)利用，因此并不需要等摩爾量的藥物，這使得PROTAC的安全性有望大幅提升。
第三，可靶向結(jié)構(gòu)蛋白。由于結(jié)構(gòu)蛋白通常不涉及酶的活性，因此小分子抑制劑難以靶向，PROTAC可通過對靶點(diǎn)蛋白的降解破壞結(jié)構(gòu)蛋白的結(jié)構(gòu)功能。
盡管PROTAC已表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢，但是仍有一些問題亟待解決。
第一，分子量較大，透膜能力較差。PROTAC屬于雙靶點(diǎn)藥物，分子量通常在700~1200之間。較大的分子量導(dǎo)致PROTAC不具有傳統(tǒng)小分子藥物的透膜能力，這使得PROTAC的藥代動力學(xué)和口服吸收并不樂觀。
第二，PROTAC開發(fā)難度較大。目前缺少有效的高通量篩選技術(shù)快速評估PROTAC降解目標(biāo)蛋白的能力，僅依靠細(xì)胞活性篩選等方法降低了PROTAC研發(fā)的速度和成功率。此外，靶毒性同樣值得關(guān)注，泛素化標(biāo)記不僅涉及到蛋白質(zhì)的降解，還關(guān)系到甲基化、乙?；?、磷酸化等過程；不僅涉及蛋白質(zhì)，還涉及到了DNA。
圖：PROTAC藥物成藥性差
數(shù)據(jù)來源：分迪科技
表：傳統(tǒng)小分子藥物、單克隆抗體、PROTAC、RNA藥物對比
我國PROTAC研發(fā)進(jìn)展
目前，全球尚無PROTAC藥物獲批上市。在全球PORTAC藥物研發(fā)如火如荼的背景下，一批國內(nèi)企業(yè)相繼入局PROTAC技術(shù)，臨床進(jìn)展居前的包括開拓藥業(yè)、海思科、百濟(jì)神州、冰洲石生物等，此外，分迪科技、凌科藥業(yè)、五元生物等公司亦深耕于PROTAC藥物，相關(guān)藥物處于臨床前階段。
表：國內(nèi)PROTAC在研藥物一覽（不完全統(tǒng)計）
（1）開拓藥業(yè)：開拓藥業(yè)的GT20029是國內(nèi)首款獲批臨床的PROTAC，也是全球首個外用的AR-PROTAC。GT20029為一款局部皮膚給藥的AR降解劑，適應(yīng)癥為雄激素性脫發(fā)及痤瘡。雄激素受體通路過度活化是雄激素性脫發(fā)和痤瘡發(fā)病過程中的重要環(huán)節(jié)。GT20029通過降解雄激素受體蛋白可以有效阻斷雄激素受體的信號通路和其生理功能。在臨床前研究中，GT20029顯示出的有效性優(yōu)于其他小分子AR拮抗劑，在局部產(chǎn)生療效的同時，GT20029能夠有效減少系統(tǒng)的藥物暴露。2021年4月，GT20029獲NMPA批準(zhǔn)開展Ⅰ期臨床研究，并于7月13日獲FDA批準(zhǔn)開展臨床研究。2021年7月28日，GT20029Ⅰ期臨床試驗(yàn)完成首批受試者給藥。
值得一提的是，鑒于PROTAC分子量較大、口服生物利用度不佳的障礙，開拓藥業(yè)并未執(zhí)拗于口服給藥，而是繞過口服利用度不佳的瓶頸，開發(fā)了外用的、局部皮膚給藥的AR降解劑，有效減少藥物暴露的同時提升藥物的局部療效。
（2）海思科：HSK29116是海思科研發(fā)的1類創(chuàng)新化學(xué)藥，為口服的Protac小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷BTK激酶活性、通過調(diào)節(jié)信號通路干預(yù)B細(xì)胞發(fā)育，從而控制各種B細(xì)胞惡性腫瘤的進(jìn)展。一方面，HSK29116可通過特異性結(jié)合BTK直接抑制BTK活性；另一方面，其能誘導(dǎo)BTK泛素化標(biāo)記，通過蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷BCR信號通路的傳遞，抑制B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞的生長與增殖，起到雙重抗腫瘤作用。2021年4月6日，HSK29116獲批臨床，適應(yīng)癥為B細(xì)胞淋巴瘤。
（3）百濟(jì)神州：百濟(jì)神州的BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解劑，為國內(nèi)第二款申報臨床的BTK-PROTAC。臨床前模型顯示，BGB-16673能克服C481S耐藥，有望突破患者對澤布替尼和其他BTK抑制劑耐藥性的問題。同時，該產(chǎn)品具有良好的藥理學(xué)特性、生物利用度，以及高選擇性、有效性和較長的半衰期。2021年8月，百濟(jì)神州在美國臨床網(wǎng)登記了BGB-16673的美國I期研究，治療B細(xì)胞惡性腫瘤。2021年10月，BGB-16673的臨床試驗(yàn)申請獲CDE受理。
圖：百濟(jì)神州CDAC平臺
數(shù)據(jù)來源：百濟(jì)神州
（4）海創(chuàng)藥業(yè)：海創(chuàng)藥業(yè)擁有三款PROTAC藥物，分別是AR-PROTAC HP518、AR-sv-PROTAC HC-X029和SHP2-PROTAC HC-X035。
HP518 是一個降解AR的治療前列腺癌的口服PROTAC藥物。其作用機(jī)制是通過PROTAC分子的靶點(diǎn)識別部分和 E3連接酶識別部分分別同時識別和聯(lián)接靶點(diǎn)AR和 E3連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉(zhuǎn)移對靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行聚泛素蛋白化標(biāo)記，進(jìn)而促使靶點(diǎn)蛋白通過蛋白酶體降解。
在臨床前研究中，HP518展示出良好的口服生物利用度，在前列腺癌動物模型研究中顯示了良好的抗腫瘤活性。根據(jù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)，HP518的體外生物活性、藥效與Arvinas的ARV-110相當(dāng)，但沒有ARV-110公布出來的與他汀類藥物相互作用的問題，預(yù)計HP518有更好的安全性、更廣的患者人群和適用范圍。
圖：ARV-110和HP518試驗(yàn)數(shù)據(jù)對比
數(shù)據(jù)來源：海創(chuàng)藥業(yè)
SHP2是RAS-ERK通路中的上游正調(diào)控因子，其活化突變會促進(jìn)腫瘤的形成、生長，而抑制SHP2可阻斷RAS-RAF-ERK通路的促癌功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長抑制和誘導(dǎo)凋亡。HC-X035是海創(chuàng)藥業(yè)自主研發(fā)的全球首款靶向降解SHP2的PROTAC 藥物，能夠特異性的結(jié)合SHP2并誘導(dǎo)其降解，抑制腫瘤細(xì)胞的形成、生長，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。
小結(jié)
PROTAC作為一項(xiàng)全新的小分子藥物技術(shù)，可作用于傳統(tǒng)靶向藥物無法抑制的致病蛋白，使靶點(diǎn)從“無成藥性”轉(zhuǎn)變?yōu)椤坝谐伤幮浴薄Ｄ壳?，國?nèi)已有超過十家企業(yè)深耕于PROTAC藥物，包括開拓藥業(yè)、海思科、百濟(jì)神州、海創(chuàng)藥業(yè)、凌科藥業(yè)、分迪科技等，其中開拓藥業(yè)、海思科、百濟(jì)神州的PROTAC藥物已處于臨床Ⅰ期?？紤]到全球PROTAC龍頭Arvinas的ARV-471尚處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，PROTAC藥物或成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)實(shí)現(xiàn)彎道超車的關(guān)鍵，衷心祝愿相關(guān)企業(yè)在PROTAC藥物的研發(fā)上激流勇進(jìn)，早日結(jié)出碩果。
來源：新浪醫(yī)藥新聞 https://med.sina.com/article_detail_103_2_107841.html
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